跟着呆板人流程自愿化(RPA)以及AI技巧的连续成熟，药物防备数字化连续升级改造，达成了ICSR递交准则的RPA改造和AI推行，遵守区别区域监禁机构央浼自愿推行闭连ICSR递交，低重药物防备本钱和提拔效能，达成企业药物防备的数字化转型。

　　[摘要]药物防备是药品全性命周期质料料理的紧要实质，是确保大多用药安宁的紧要技巧。我国首版《药物防备质料料理模范》(GVP)的揭晓激动了我国药物防备才气的修理。成立健康我国药物防备轨造和编造是现时药品监禁机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待治理的强大题目和离间。个例安宁性讲演(ICSR)递交质料包管编造修理，是胀动企业药物防备轨造修理和当局与企业危机疏通的有用处径。本商量基于国表里医药企业正在ICSR递交中面对着的术语区别、编造对接丰富性以及递交合规性央浼等方面的离间，凭据总共质料料理(TQM)“人、机、料、法、环”思绪，对ICSR递交质料包管中的职员央浼、讯息编造、数据质料、法则轨范、质料认识和诚信文明等重点举办分解，以满意当局和企业危机疏通流程中的药物防备央浼。

　　药品安宁事闭公民公多身体健壮和性命安宁。2019年8月26日公布的《中华公民共和国药品料理法》了了 “国度成立药物防备轨造，对药品不良反响及其他与用药相闭的无益反响举办监测、识别、评估和把持”。2021年5月10日国务院办公厅揭晓的《国务院办公厅闭于总共强化药品监禁才气修理的推行见解》(〔2021〕16号)提出“修理国度药物防备编造”“造订药物防备质料料理模范”等。2021年5月13日，国度药品监视料理局揭晓的我国首版《药物防备质料料理模范》(GVP)，进一步激动了我国药物防备才气的修理。成立健康我国药物防备轨造和编造是现时药品监禁机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待治理的强大题目和离间。

　　GVP央浼MAH将“药品不良反响讲演合规性”的质料把持目标纳入满堂GVP质料对象。向监禁机构递交个例安宁性讲演(individual case safety reports，ICSR)是药物防备举动中一项根基性、合规性、高频率就业。MAH或发展药物临床试验的药品注册申请人应遵守法则划定的递交规模、时限及方法，实时、凿凿地落成递交央浼。ICSR递交可采用电子传输方法。成立、生存和爱护ICSR递交闭连流程和文献记载，是药物防备审计或监禁机构的反省项之一。

　　ICSR递交虽是总共安宁性讲演料理流程中的扫尾就业，但却又是GVP合规性的影响目标之一。若展现高频或大批的讲演延迟递交，遵守药企的质料料理编造，能够将被记载为展现项。目前，国内企业ICSR递交流程中的质料包管存正在较多题目，需求进一步梳理各闭节、理清流程和了了闭头因素等。鉴于此，本商量模仿国际人用药品注册技巧调解会(ICH)指南文献和执行体味，分解和总结现时国内个例药品不良反响讲演以E2B Gateway方法递交流程中面对的题目，梳理ICSR递交流程中质料包管重点，以期为广漠药物防备从业职员供应执行参考。

　　药物防备是药品全性命周期质料料理的紧要实质，药物防备轨造的成立是确保大多用药安宁的紧要保险。监禁机构推行强造性料理的技巧撑持搜罗国内已推行的不良反响监测和讲演料理闭连法则、ICH揭晓的技巧指南，以及将来的数据料理技巧模范等(见表1)。现时国表里药物防备轨造依然与互联网技巧相协调，ICSR和按期安宁性更新讲演(PSUR)也已达成电子化流程安排和推行。

　　申办者递交ICSR，实质该当无缺、模范、凿凿，适应闭连央浼。此中“递交”，英文submission，指MAH或药品注册申请人按递交准则，正在划依时限内向监禁机构递交满意央浼的ICSR，并获取精确回执的无缺流程。“递交”现已成为环球药物防备行业习性用语。基于原因国和递交国的区别，ICSR递交有两品种型。当原因国与递交国好像，则称为国内递交；如原因国与递交国区别，则称为跨国(环球)递交。

　　监禁机构，英文可表现为Health Authority或Regulatory Authority，欧盟常表现为National Competent Authority，大凡指国度层面的药品监视料理部分/机构。我国与药物防备闭连的监禁机构苛重搜罗国度药品监视料理局药月旦议核心/国度药品不良反响监测核心和国度药品监视料理局药品审评核心。常见的表洋药品监禁机构有欧洲药品料理局(EMA) 、美国食物药品料理局(FDA)、英国药品和健壮产物料理局(MHRA)、韩国食物和药品安一切(MFDS)和日本药物及医疗器质料理局(PMDA)等。

　　医药行业行动强造性监禁的行业，需求与监禁机构坚持亲切疏通，传达药品安宁性讯息；从药品监禁角度，我国了了划定“药品料理该当以公民健壮为核心，保持危机料理、全程管控、社会共治的规则，成立科学、苛酷的监视料理轨造，总共提拔药品德料，保险药品的安宁、有用、可及”。

　　ICH E2B苛重是相闭ICSR数据电子传输的系列指南文献。E2B Gateway递交，又称网闭递交，指数据交流任事，即ICSR通过编造对编造的方法传输，发送方凭据 ICH E2B(R2/R3)或其他ICH成员国/区域指南的E2B教导规则，以E2B模范向领受方举办数据电子传输(EDI)的方法，并获取正向结果的无缺流程，Gateway属于EDI传输。

　　基于讯息化编造的ACK(acknowledgement，确认)递交回执是一种文献音讯，是告诉发送方发送可扩展象征言语(ICSR XML)文档的处置境况，发送方可凭据ACK文献音讯选取进一步的处置设施。ACK搜罗ICSR XML文档音讯满堂处置境况和每份ICSR的领受境况。每份ICSR领受腐臭的刻画由多个条款构成，条款之间运用分号隔离，每个条款刻画数据元素验证腐臭的来因，或是元素之间干系性验证腐臭的来因。

　　现时，医药行业中对“个例讲演向监禁机构递交”的药物防备专业术语名称称呼区别，如“讲演”和“递交”，而我国GVP常采用“提交”一词。CIOMS VI就业组讲演中曾提到为了轻易，有时能够会混用“讲演”和“递交”两个术语。然而，因“讲演”和“递交”对应的英文分歧为“reporting”和“submission”，本商量以为二者存正在性子区别 。

　　当一面或机构向药物防备料理部分讲演不良事故时，此处“向药物防备部分讲演”和“向监禁机构讲演”的寓意并欠好像。若都运用“讲演”一词，能够会酿成：①未提及“讲演”对象，易殽杂；②差错以为一朝向监禁机构讲演，会对企业倒霉，能够会影响内部不良事故上报率。于是，本商量提议医药企业内部、各机构上下须同一对“递交”术语的分解。

　　2003年，ICH E2B就业组修订E2B(R2)指南；2005年5月，揭晓修订版E2B(R3)并供大多商量；2012年11月，落成第4阶段ICSR电子传输指南(E2B)的揭晓安放。目前，搜罗巴西、欧洲、美国、加拿大和日本等多个国度和区域(见表2)已出手推行E2B(R3)轨范。2017年6月，我国插手ICH，2018年6月成为ICH 料理委员会成员，激动了我国药品监禁与国际药品监禁的敏捷接轨，出手合用ICH各级教导文献。将个例讲演递交至监禁机构是企业的主体仔肩，固然国内大局限企业尚不相识E2B内在和流程，但我国2018年揭晓的《药物临床试验时刻安宁性数据敏喜讲演的轨范和秩序》了明确可疑且非预期告急不良反响(SUSAR)讲演必需以E2B(R3)轨范举办递交。

　　跟着我国医药企业的敏捷成长以及国际化经过的急切需求，医药企业向表洋监禁机构递交ICSR的频率越来越高诚信。日本PMDA、欧盟EMA、韩国MFDS等表洋监禁机构了了央浼，医药企业递交的ICSR必需恪守E2B(R3)轨范，纵使具有成熟质料料理编造和药物防备编造的跨国公司也不不同。而医药企业数据库能否与监禁机组得胜对接，确定了ICSR递交的合规性。

　　现时因很多国度已出手运用或升级至ICH E2B(R3)，是以本地药物防备监禁机构和医药企业的药物防备数据库均面对着编造对接和电子传输流程中的种种离间。对医药企业而言，苛重面对着疏通方法、报错分解和编造升级等实际题目。①疏通方法方面，医药企业正在正式递交ICSR前，需求提前落成与监禁机构的编造对接测试；正在对接测试闭节流程中能够会涉及与监禁机构的面临面疏通，以及仅通过Jira(一种正在线提交讯息的疏通方法)相干互动等非直接的疏通，是以能够面对言语欠亨的离间。②报错分解方面，编造测试流程中，所递交的ICSR展现递交回执的报错境况，但对应的区域指南(如《个例安宁性讲演 E2B(R3)区域推行指南 》)并未了了指出，是以能够面对连续试错的离间。③编造升级方面，无论是表洋药物防备数据库，仍是国内自决研发的数据库，均需求发展环球ICSR递交营业，局限国度央浼遵守本土言语举办递交，有的编造央浼具备承载环球营业、加大开荒和升级及言语翻译的需求，是以能够面对开荒升级的时限离间。

　　别的，医药企业正在某些国度递交ICSR还面对文献合规性央浼的离间。ICSR递交的合规性，目前各国尚无整个的量化目标。欧盟EMA的GVP以及我国首版GVP提到质料料理及合规性央浼，此中ICSR递交合规性是此中紧要的构成局限。然而，EMA的GVP以及我国首版GVP均未了了ICSR递交合理的质料目标及其整个的合规阈值。于是，药物防备从业职员正在造订ICSR递交质料目标时面对着“无章可循”的离间诚信。

　　基于药物防备轨造推行ICSR递交所面对的种种离间和不确定境况，本商量提议采用总共质料料理(TQM)思绪，从“人、机、料、法、环”(5M1E)角度，确定ICSR递交闭连的职员、用具编造、数据、流程和企业文明等方面的质料包管重点。

　　ICSR递交职员大凡分为3种境况：专职诚信、表包及兼职(脚色)。①当月度递交ICSR文献量到达几百份以上、涉及环球多个国度、需求举办翻译时，可琢磨扶植专职递交职员，乃至是专职递交团队。②当月度递交ICSR文献量不断坚固正在较大数目(百份以上，几百份以下)，文献中上市后反应数据和上市前后境表讲演等也时常涉列，企业内部又无足够职员落成ICSR递交就业，能够正在商定流程及质料央浼的根基上，酌情琢磨第三方任事商来担负递交就业。③当月度递交ICSR文献量少于百份境况时，提议由ICSR处置职员担负ICSR递交职责。ICSR处置职员对待ICSR递交的熟练水准、预备就业以及题目处置和剖断上更具上风，格表是对待跨国医药企业，时常见面对ICSR递交需求适应各国国情和监禁央浼、言语翻译转化等就业，是以本地药物防备ICSR处置职员担负监禁机构的ICSR递交就业能够更为适宜。

　　“互联网＋药品监禁”执行和屈从ICH指南央浼的处境下，医药企业必需具备ICSR递交的用具或编造，搜罗ICH E2B轨范的药物防备数据库、各国特定的文献递交轨范和药物防备术语库翻译辅帮用具等。

　　①采用ICH E2B模范的药物防备数据库能够已成为药物防备编造中的最低轨范之一。正在数据库中修设区另表药监机构端口，达成E2B Gateway电子递交成为当下造药工业界的主流。ICH E2B字段多达300多个，每个数据元素均有特定的验证轨范。于是，正在挑选数据库时，需求确认是否满意ICH E2B模范和适应ICH E2B(R3)轨范。

　　②包管递交的ICSR质料需满意各国特定的文献递交轨范。跨国医药企业应拥有环球同一言语轨范的数据库；大凡以英语行动数据库的苛重言语，环球各个国度运用英文举办递交文献的录入和处置；对非英语国度，正在文献处置落成后，能够需求对文献中的局限字段或一切字段举办翻译，以本地言语的ICSR举办递交。我国以中文行动数据库苛重言语的医药企业，需求加添英语或日语或其他语种的附庸数据库，满意主言语国度以及非主言语国度的数据处置和文献递交。整个做法搜罗正在各个国度ICH E2B(R3)轨范的根基上补充区域字段，如我国、欧盟、韩国、日本均有区域字段，满意本地监禁机构的ICSR递交央浼；药物防备数据库需满意可导出区域监禁特定央浼的表格，如Word、PDF文献时势和E2B XML的央浼。

　　③ICSR质料包管需求具备药物防备术语库的翻译辅帮用具。跟着人为智能(AI)越来越渊博地行使于数据处置，药物防备范围特定的术语翻译气派、翻译央浼及轨范可通过药物防备翻译辅帮用具和术语追念卡库达成，同时还可贯串多种言语转换功用，进一步提拔ICSR递交的就业效能。

　　强化所递交的ICSR数据质料搜罗强化原始数据的可用性、文献处置的凿凿性和文献结果的可露出性等质料央浼。

　　①强化所递交ICSR的原始数据质料。ICSR原始数据的网罗流程应尽量确实、无缺、凿凿；向监禁机构递交的ICSR均为有用文献，非有用文献则需求随访。应尽能够随访或核实，获取更为周密的讯息，更科学、客观地评估药物－事故组合的干系性。

　　②强化所递交ICSR处置的凿凿性。ICSR需求有同一的录入指南或操作手册等模范，同时药物防备编造中需求修设相应的校验功用，搜罗逻辑校验、E2B校验、质料把持(QC)帮手等用具，可提拔ICSR处置质料，可低重后续反省和审计的监禁本钱。

　　③强化所递交ICSR的结果可露出性。需求将全体ICSR递交举动的流程和结果的记载文献按存档举办料理，正在药物防备数据库或其他文档料理编造中举办存储，以备药品监禁机构反省和审计时随时调阅。

　　各国药物防备轨造搜罗GVP等闭连法则犬牙交错，需求不断跟踪法则蜕变，举办汇总、下载和存档，并加以分解息争读，实时更新药物防备就业流程。须要时，需求琢磨加添人力资源和举措装备的进入，以录取三方药物防备委托任事。基于本地功令法则和监禁机构的质料央浼，需求成立一套无缺的ICSR递交料理编造文献并酿成同一轨范，以模范ICSR递相易程，如ICSR递相易程文献搜罗规则性央浼、轨范操作流程和质料料理流程等。见表3。

　　ICSR递交得胜的轨范是正在划依时代内递交至监禁机构，并能领受到精确的ACK回执或界面得胜提交的提示。现时国际上尚无同一通用的ICSR递交合规性的质料轨范，种种要素都能够惹起ICSR递交的延迟诚信，医药企业或机闭正在实际就业中能够无法齐备做到100%的合规央浼。所以，正在设定ICSR递交的质料目标时，可凭据ICSR文献量合理扶植递交合规率，如可凭据欧盟和MHRA及药物防备行业通用准则，提议以98%行动递交合规对象；可凭据局限监禁机构教导文献设定低于95%防备线 加强递交ICSR的时限和诚信认识

　　ICSR递交申报者需求按照时限认识、诚信认识，确保ICSR递交的实时、确实和有用性。ICSR递交有苛酷的时限央浼。按ICH E2A央浼，环球对待上市前SUSAR讲演的递交时限为7/15 d，而上市后讲演的递交时限略有区别；上市后讲演的递交按我国药监央浼为15/30 d。我国首版GVP央浼“个例药品不良反响讲演该当按划依时限央浼提交。告急不良反响尽速讲演，不迟于获知讯息后的15日，非告急不良反响不迟于获知讯息后的30日。跟踪讲演遵守个例药品不良反响讲演的时限提交。讲演时限的开始日期为MAH初度获知该个例药品不良反响且适应最低讲演央浼的日期”。所以，ICSR讲演的传达者(能够是企业内部员工)应尽能够正在获知的24 h内举办上报；对ICSR讲演的处置者，应正在录入、QC、医学评审、讲演落成锁定及递交性剖断等节点上，遵守划定的时限落功效业。纵使ICSR递交合规率是一个显然量化特色的质料目标，正在ICSR递交推行流程中，应永远苛酷按照以真相为根据，坚持不作假和诚信为本的职业素养，从而不断提拔ICSR递交质料。

　　药物防备轨造ICSR递交行动质料料理中的紧要闭节，通过TQM质料料理的“人、机、料、法、环”思绪，依旧能够拆分出诸多质料把持细节，如职员央浼、讯息编造、数据质料、流程轨范和时限诚信认识等因素，以普及ICSR递交监禁机构的凿凿性和实时性。跟着呆板人流程自愿化(RPA)以及AI技巧的连续成熟，药物防备数字化连续升级改造，达成了ICSR递交准则的RPA改造和AI推行，遵守区别区域监禁机构央浼自愿推行闭连ICSR递交，低重药物防备本钱和提拔效能，达成企业药物防备的数字化转型。诚信药物戒备轨造中个例安适性告诉(ICSR)递交质料包管沉心解析